Esta nueva diócesis abarcó un territorio enorme en sus primeros años. Además de incluir la alcaldía mayor de Chiapas, también se extendió al Soconusco, a la Verapaz y a las provincias de Tabasco y Yucatán. La existencia de una diócesis tan grande mucho debió a la influencia que fray Bartolomé de Las Casas —quien fue el primer obispo que efectivamente gobernó la diócesis en 1545— ejercía sobre la Corte del rey de España. Y es que el prelado pretendía extender a todo este territorio el proyecto de conversión pacífica de los naturales que los dominicos —orden a la que él pertenecía— ya habían iniciado en la Verapaz, al tiempo que se encargaría de vigilar que en su diócesis se pusiesen en práctica las llamadas Leyes Nuevas —que fueron un conjunto de disposiciones promovidas por Las Casas y sancionadas por la Corona en 1542 con la finalidad de reducir el poder de los conquistadores, fortalecer la autoridad del rey y racionalizar el gobierno de los naturales—.
Sin embargo, tras el regreso de fray Bartolomé a España luego de los problemas que tuvo con la élite de Ciudad Real, y los reveses que enfrentó su proyecto misionero, la existencia de este enorme obispado perdió sentido. Por ello, en las décadas siguientes, la provincia de la Verapaz se escindió y convirtió en una diócesis independiente. Lo mismo ocurrió con la alcaldía mayor de Tabasco y la gobernación de Yucatán, las cuales pasaron a formar parte de la jurisdicción de la catedral de Mérida. Mientras que el Soconusco se integró temporalmente al obispado de Guatemala, aunque en 1595 volvió a quedar bajó el control de la mitra de Ciudad Real gracias a las exitosas gestiones que el obispo fray Andrés de Ubilla llevó a cabo ante el Consejo de Indias.
Así, a fines del siglo XVI, el obispado de Chiapas y Soconusco adquirió las dimensiones territoriales que lo caracterizaron durante todo el periodo colonial, mismas que conocieron pocos cambios a lo largo del siglo XIX y la primera mitad del XX. Fue en la década de 1950 cuando el obispo Samuel Ruiz García decidió dividir en tres la antigua diócesis de Chiapas, creando así la de San Cristóbal, la de Tapachula y la de Tuxtla, ello con el propósito de concentrar su atención en recuperar la influencia que la Iglesia católica había perdido en las importantes regiones indígenas ubicadas dentro del territorio de la diócesis de San Cristóbal.